Un cruel aristócrata, Sir Hugo Baskerville, asesina a una joven en unas ruinas cerca de un pantano. Inmediatamente después, el aristócrata es atacado por un sabueso de gran tamaño, lo que resulta en su muerte. Tras esto se revela que el narrador del relato es el Dr. Richard Mortimer, quien acudió a la casa del detective Sherlock Holmes y el Dr. John Watson para solicitarles su ayuda. Según Mortimer, el sabueso que dio muerte a Henry Baskerville ha atormentado desde generaciones a la familia, siendo su última víctima Sir Charles Baskerville. Dado que el último heredero vivo es Henry Baskerville, Mortimer quiere que Holmes y Watson resuelvan el misterio y eviten su muerte. Holmes y Watson aceptan investigar el caso y se reúnen con Baskerville en un hotel de Londres. En el camino a la mansión de los Baskerville, el cochero advierte que un convicto llamado Selden escapó de la cárcel hace unos días, y probablemente está escondiéndose en el pantano. El prisionero había sido encarcelado por matar a unas prostitutas, y dado que fue encontrado demente fue condenado a cadena perpetua en vez de la pena de muerte. Mientras recorre los alrededores, Watson conoce a un hombre llamado Stapleton y a su hija Cecille, quienes viven en un terreno cercano al de la mansión. Cecille parece actuar de forma evasiva ante la presencia de Sir Henry y Watson. Esa noche, Watson ve una luz en el pantano y va junto a Sir Henry para investigar. Al llegar al lugar, oyen el aullido de un sabueso, lo que le provoca una complicación cardíaca a Sir Henry, debiendo ser llevado de vuelta a la mansión. Mientras se retiran, Watson ve la silueta de un hombre a lo lejos, sin poder distinguirlo. Posteriormente, Watson descubre que la silueta correspondía a Holmes, quien había llegado al lugar solo horas después que él. Mientras investigan el caso, Holmes le revela a Watson que no cree en el aspecto sobrenatural del sabueso, y sospecha que cualquiera de los personajes puede estar tras el asesinato, incluyendo el propio Sir Henry, dada la enorme herencia de la familia. Tras esto ocurren diversos hechos, incluyendo la muerte de Selden producto del sabueso, la invitación a cenar que Stapleton y su hija le hacen a Sir Henry, y un derrumbe minero que casi atrapa a Holmes. Para ese entonces, Holmes ya había resuelto el caso: Los Stapleton eran en realidad descendientes ilegítimos de Sir Hugo. La noche de la cena, Cecille llevó a Sir Henry a caminar por el pantano para estar a solas. Al llegar a las ruinas mencionadas en la leyenda de los Baskerville, Sir Henry es atacado por un sabueso liberado por Stapleton, pero es rescatado por Holmes y Watson.
